《我的妹妹不可能那么可爱》的故事的开端是这样的——
哥哥高坂京介（17岁）和妹妹高坂桐乃（14岁）兄妹两人的关系近几年处于冷战状态。从某个时间点开始，桐乃看到哥哥时连打招呼都没有，只会用像是看到脏东西般的眼神瞪他。京介认为这种关系也会一直持续下去。
某天，京介在门口捡到从来没看过的魔法少女动画《星尘☆小魔女梅露露》的DVD盒子，里面竟然不是动画的DVD，而是成人游戏《和妹妹恋爱吧?》的光碟。京介在晚餐时用梅露露的话题试探谁是光碟的物主，但只得到父母充满偏见的否定意见。
就在那天晚上，连打招呼都不会的妹妹突然来到京介房间，并且说她有事情想要商量。原来桐乃迷上了萌系动画以及美少女游戏中的妹系角色，却都不敢告诉别人，只能一直闷在心里。被哥哥知道了自己的秘密后，从此开始了和哥哥之间的“人生商谈”。
这部妹系作品的开头，还是非常经典的，兄妹关系恶劣，反而会增加对作品的期待感，这也是一种“欲扬先抑”手法的运用，类似于网文之中的开头被打压，然后获得金手指，接着就打脸回去。
而对高坂京介来说，他的金手指，无疑就是意外地获得了妹妹的“把柄”，知道了妹妹的秘密，然后自然便能以此为契机，一步一步改善他们之间的关系。
需要指出的是，在日本那个环境中，“御宅族”真的很受歧视，他们的名声也不怎么好，而高坂桐乃，她表面上是外表出众、成绩优秀、运动万能的少女，而且还兼职流行杂志的专属模特。但是她那阳光的外表下却有着特别的兴趣，是个在意周围眼光的御宅族，喜欢妹系的成人游戏和动梅露露的动画。偏偏她的那位父亲又对“御宅族”极为敌视，然而她的那位哥哥高坂京介，在偶然发现了她的“秘密”之后，却选择了帮她保守秘密，两人之间还开始了“人生商谈”……
而再加上高板桐乃虽然平时对哥哥表现出来的样子非常厌恶，可实际上她却就是个不折不扣的“兄控”，所以高坂京介能够一步步让妹妹改变自己的态度，本质原因依旧是，高板桐乃非常在乎她的哥哥，她最讨厌的人，其实是高坂京介的青梅竹马田村麻奈实，她认为自家哥哥变得越来越平庸的原因，就是田村麻奈实的错。
安忆其实本人对“高坂桐乃”这样性格的妹妹不是很感冒，或许是因为她在大多数时候都会替哥哥着想，就算是闹别扭，也持续不了多少天，而桐乃在一开始的时候，对高坂京介简直恶劣到
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